Quan les bases de dades genètiques es treballen fins al límit

Moltes malalties són complexes. No segueixen una herència mendeliana simple i no poden explicar-se per la presència o absència d’un sol gen.

Pacients amb la mateixa variant genètica poden mostrar resultats clínics molt diferents. Alguns desenvolupen la malaltia, altres no. Alguns experimenten reaccions adverses greus als medicaments, altres toleren el mateix tractament sense problemes.

Aquesta variabilitat no és un fracàs de la genètica. És una conseqüència de com s’analitzen les dades genètiques.

Els estudis d’associació a escala del genoma (GWAS) analitzen cohorts molt grans i avaluen les variants genètiques una per una. Cada variant s’avalua de manera independent per veure si està associada estadísticament a un fenotip.

Aquest enfocament té punts forts:

• escala fins a milions d’individus
• detecta efectes mitjans a nivell poblacional
• està estandarditzat i àmpliament utilitzat

Els GWAS se centren en efectes marginals: l’efecte d’una variant mentre totes les altres es mitjanen.

Per disseny, els GWAS no poden captar plenament situacions en què:

• un efecte genètic apareix només quan dues o més variants són presents simultàniament
• les variants individuals mostren poc o cap efecte per si soles
• la informació rellevant es troba en combinacions específiques, no en marcadors individuals

En aquests casos, augmentar la mida de la mostra no resol el problema. La limitació no és la potència estadística, sinó el model additiu en si mateix.

Els GWAS no fallen; simplement responen una pregunta diferent.

L’epistasi fa referència a la interacció gen–gen: situacions en què l’efecte d’una variant genètica depèn de la presència d’una altra.

En els models epistàtics:

• les combinacions de variants es tracten com a entitats pròpies
• les relacions lògiques com AND / OR són rellevants
• una malaltia o una reacció adversa pot aparèixer només quan tots els components necessaris són presents

Aquí, la unitat informativa no és el SNP individual, sinó el genotip conjunt.

Aquesta perspectiva s’alinea millor amb els mecanismes biològics i amb els resultats clínics individuals.

Una base de dades genètica pot analitzar-se a diferents profunditats:

• analitzar variants individuals extreu informació parcial
• analitzar interaccions extreu informació addicional i no redundant

Quan no s’estudien les interaccions, part de la informació continguda a les dades queda inexplorada.

Això no és una afirmació filosòfica. És una afirmació informacional.

AMSAFIS no fa GWAS.

Això no es deu a manca de dades, eines o experiència. És una elecció metodològica deliberada.

Quan es disposa de dades genètiques, i quan l’objectiu és explicar malalties o reaccions adverses als medicaments, treballar al nivell màxim d’informació és essencial.

Per aquest motiu, AMSAFIS se centra en:

• interaccions gen–gen
• models no lineals
• regles de combinació explícites
• explicació de mecanismes, no només predicció

Quan una base de dades genètica ha estat analitzada, queda una pregunta important: S’han estudiat les interaccions genètiques?

Si la resposta és no, aleshores la base de dades no s’ha explorat fins al seu límit.

Entendre aquesta distinció ajuda pacients, famílies i associacions a avaluar millor què poden — i què no poden — dir-los els estudis genètics sobre malalties, risc i resposta als tractaments.

Aquest wiki és independent de posicionaments comercials o institucionals. El seu objectiu és explicar, amb termes clars, els límits i les possibilitats de l’anàlisi genètica.